Атрианс раствор для инфузий 5 мг/мл фл 50 мл 1 шт

Фарева Унтерах ГмбХ, Австрия

Состав на 1 мл раствора для инфузий:
действующее вещество: неларабин 5 мг; вспомогательные вещества: натрия хлорид, 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной или 0,1 М раствор натрия гидроксида, вода для инъекций.

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые средства; антиметаболиты; аналоги пурина.
Неларабин является пролекарством аналога дезоксигуанозина 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г). Под действием аденозиндезаминазытнеларабин быстро деметилируется до ара-Г, и затем в результате внутриклеточного фосфорилирования под воздействием дезоксигуанозин-киназы (dGK) и дезоксицитидин-киназы (dCK), образуется его 5-монофосфат, а далее – активный ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, следовательно, гибель клетки. В цитотоксический эффект неларабина могут вносить вклад и другие механизмы. In vitro было показано, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-
Безопасность и эффективность неларабина была изучена в открытом исследовании у 39 взрослых с T-клеточным острым лимфобластным лейкозом или T-клеточной лимфобластной лимфомой; у 28 из данных пациентов заболевание носило рецидивирующий характер с резистентностью к 2 предшествующим курсам индукционной терапии, возраст данных пациентов составлял от 16 до 65 лет (средний возраст – 34 года). Неларабин вводили внутривенно (в/в) в суточной дозе 1500 мг/м2 в течение 2 часов в 1, 3 и 5 дни 21-дневного цикла. У 5 из 28 пациентов (95% ДИ: 6-37%), получавших неларабин, достигнут полный ответ (количество бластов в костном мозге ≤5%, отсутствие других признаков заболевания, полное восстановление количественных показателей форменных элементов периферической крови).
У 6 пациентов (95% ДИ: 8-41%) достигнут полный ответ с/без гематологического восстановления. Период времени до достижения полного ответа по обеим классификациям составил 2,9-11,7 недель.
В открытом многоцентровом исследовании у 151 пациента с T-клеточным острым лимфобластным лейкозом или T-клеточной лимфобластной лимфомой в возрасте младше 21 года неларабин вводили в/в в течение 1 часа на протяжении 5 последовательных дней; у 149 из указанных пациентов заболевание носило рецидивирующий или рефрактерный характер. У 84 пациентов (39 из которых с 2 или более курсами индукционной терапии в анамнезе, и 31 – с 1 курсом индукционной терапии в анамнезе) неларабин вводили в/в в течение 1 часа в дозе 650 мг/м2 ежедневно на протяжении 5 последовательных дней с повторными курсами каждый 21 день. У 5 (13%, 95% ДИ: 4-27%) из 39 пациентов, ранее получивших 2 и более курсов индукционной терапии, достигнут полный ответ (количество бластов в
костном мозге ≤5%, отсутствие других признаков заболевания, полное восстановление количественных показателей форменных элементов периферической крови), и у 9 пациентов (23%, 95% ДИ: 11-39%) достигнут полный ответ с/без полного гематологического восстановления.
Продолжительность обоих видов ответа составляла 4,7-36,4 недели, медиана общей выживаемости – 13,1 недели (95% ДИ: 8,7-17,4), выживаемость в течение 1 года – 14% (95% ДИ: 3-26%).
Максимальная концентрация (Cmax) ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузии неларабина, и в среднем выше, чем Cmax неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в
После инфузии в течение 1 часа в дозе 400 или 650 мг/м2 у 6 пациентов средняя (%CV) Cmax и AUCinf неларабина в плазме крови в пересчете на дозу 650 мг/м2 составляли соответственно 45,0 мкмоль (40%) и 38,0 мкмоль/час (39%),
Неларабин и ара-Г экстенсивно распределяются в организме исходя из объединенных фармакокинетических данных, полученных в исследованиях I фазы при применении препарата в дозе 104-2900 мг/м2. Объем распределения в равновесном состоянии (Vss) у взрослых и детей составлял соответственно 115 л/м2 (159%) и 89,4 л/м2 (278%). Кажущийся объем распределения (Vss/F) ара-Г в равновесном состоянии составляет 44,8 л/м2 и 32,1 л/м2 у взрослых и детей соответственно.
Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации указанных веществ в диапазоне до 600 мкмоль.
Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, в том числе при схеме введения «1, 3, 5 сутки».
Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах поддавались количественному определению в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме «1, 3, 5» с увеличением значенийтCmax и AUC(0-t) на третий день лечения приблизительно на 50% и 30% соответственно по сравнению с аналогичными показателями для первого дня
Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Кроме того, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина,
Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, период полувыведения составляет 30 минут и 3 часа соответственно. Указанные данные получены при применении неларабина в дозе 1500 мг/м2 у взрослых пациентов и 650 мг/м2 у детей с рефрактерным лейкозом или лимфомой.
По объединенным фармакокинетическим данным, полученным в исследованиях I фазы, клиренс неларабина при введении в дозах от 104 до 2900 мг/м2 у взрослых и детей составлял соответственно 138 л/ч/м2 (104%) и 125 л/ч/м2 (214%) в день 1 (n=65 взрослых, n=21 детей). Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9,5 л/ч/м2 (35%) у взрослых и 10,8 л/ч/м2 (36%) у детей в день 1.
Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. У 28 взрослых пациентов среднее количество, выведенное почками, составляло для неларабина и ара-Г соответственно 5,3% и 23,2% от введенной дозы в течение 24 ч после инфузии
неларабина в день 1. У 21 взрослого пациента почечный клиренс составлял в среднем 9,0 л/ч/м2 (151%) для неларабина и 2,6 л/ч/м2 для ара-Г.
Получено ограниченное количество данных по показателям фармакокинетики у детей младше 4 лет. Объединенные фармакокинетические данные, полученные в исследованиях I фазы при применении неларабина в дозах 104-2900 мг/м2, указывают, что клиренс и Vss сравнимы в обеих возрастных группах. Более подробные данные по  армакокинетике неларабина у детей указаны в других разделах. Возраст не влияет на фармакокинетические параметры неларабина и ара-Г.
креатинина ≤50 мл/мин.

• T-клеточный острый лимфобластный лейкоз
• T-клеточная лимфобластная лимфома у пациентов c рефрактерным или рецидивирующим заболеванием после
минимум 2 курсов химиотерапии.
В связи с малым числом пациентов с вышеперечисленными заболеваниям данные в поддержку показаний ограничены.

Отмечалось увеличение частоты врожденных пороков развития, нарушения развития плода и вариаций развития после 8-часовой в/в инфузии у кроликов в суточной дозе, равной или превышающей 354 мг/м2 (приблизительно 24% от
дозы для взрослых пациентов при расчете на основании площади поверхности тела), в 7–19 дни гестации по сравнению с контрольными животными. У кроликов отмечено отсутствие первых пальцев после в/в введения препарата в суточной дозе равной или превышающей 1,180 мг/м2 (приблизительно 79% от дозы для взрослых пациентов). У кроликов, получавших препарат в/в в суточной дозе, равной или превышающей 3540 мг/м2 (примерно вдвое больше дозы для взрослых пациентов), отмечены расщелина твердого неба, уменьшение прибавки массы тела у беременных самок и уменьшение массы тела плода. При применении во всех дозах отмечены такие явления как
отсутствие желчного пузыря, отсутствие добавочных долей легкого, сращение или добавочные сегменты грудины и задержка костного созревания. При применении неларабина не отмечено влияния на количество желтых тел, мест
Как и в случае с другими цитотоксическими химиотерапевтическими препаратами, следует использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом у любого из партнеров, а также в течение минимум 3 месяцев после его окончания.
Мужчинам, получающим лечение неларабином, и их половым партнерам (беременным, женщинам, вероятность беременности у которых не исключена, или женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом) необходимо
использовать презерватив в течение всего периода лечения, а также в течение 3 месяцев после окончания терапии препаратом.  Неизвестно влияние неларабина на фертильность у человека. Исследований влияния неларабина на фертильность у животных не проводилось. Однако, в семенниках и яичниках обезьян, получавших неларабин в/в в суточных дозах до 480 мг/м2 (приблизительно 32% от дозы для взрослых пациентов при расчете на основании площади поверхности тела) последовательно в течение 30 дней, нежелательных эффектов не зарегистрировано.

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
• Беременность и период грудного вскармливания.

Профиль безопасности неларабина оценивали в регистрационных клинических исследованиях у 103 взрослых (в дозе 1500 мг/м2) и 84 детей (в дозе 650 мг/м2). Наиболее частыми нежелательными явлениями были:
повышенная утомляемость, желудочно-кишечные расстройства, гематологические нарушения, респираторные нарушения, нарушения со стороны нервной системы (сомноленция, периферические неврологические нарушения (чувствительные и двигательные), головокружение, гипестезия, парестезия, головная боль) и повышение температуры тела.
Инфекционные и паразитарные заболевания
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Нарушения обмена веществ и питания
Очень часто: гипокалиемия (дети).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: фебрильная нейтропения (взрослые), нейтропения, лейкопения (дети), тромбоцитопения, анемия.
Нарушения со стороны сосудов
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто: одышка (дети), кашель (взрослые).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: взрослые: диарея, тошнота, рвота, запор.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто: дети: увеличение активности «печеночных» трансаминаз.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень часто: взрослые: миалгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Нарушения со стороны органа зрения
Нарушения психики
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: взрослые: головокружение, гипестезия, парестезия, сомноленция, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), головная боль; дети: периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), головная боль.
Нарушения со стороны почек
Инфекции и инвазии
Нарушения со стороны нервной системы
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы)
По данным исследований Национального института онкологии США при применении неларабина в программе специального доступа к препарату (694 пациентов) и по данным первой фазы клинического исследования (181
Данные пострегистрационного наблюдения
При применении препарата в пострегистрационном периоде отмечены такие явления как рабдомиолиз и увеличение активности креатинфосфокиназы в крови. Данные получены путем сбора спонтанных сообщений, а также
зарегистрированы как серьезные нежелательные явления в ходе продолжающихся исследований.

Неларабин и ара-Г в концентрациях до 100 мкмоль значительно не подавляют активность основных изоферментов цитохрома P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4) in vitro. Одновременное применение неларабина с ингибиторами аденозиндезаминазы (АДА), такими как пентостатин, не рекомендовано. Одновременное применение данных препаратов может приводить к уменьшению эффективности неларабина и/или изменению профиля безопасности обоих препаратов.

Препарат следует вводить только под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов.
Рекомендуемая доза составляет 650 мг/м2 в/в в течение 1 ч последовательно 5 дней (дни 1–5) с повторным курсом каждый 21 день.
В клинических исследованиях у пациентов в возрасте от 16 лет до 21 года препарат применяли в дозах 650 мг/м2 и 1500 мг/м2, при этом безопасность и эффективность были схожими при обоих режимах дозирования. При
Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности второй степени тяжести и выше согласно стандартным терминологическим критериям оценки нежелательных явлений Национального института онкологии США, NCI CTCAE. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.

Применение препарата у пациентов с нарушением функции почек не изучено.
Неларабин и ара-Г частично выводятся почками. Недостаточно данных для формирования рекомендаций по коррекции режима дозирования у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. При применении препарата у
Препарат предназначен только для в/в введения без предварительного разведения. Необходимую дозу неларабина необходимо набрать в инфузионный мешок из поливинилхлорида или этилвинилацетата или стеклянный контейнер, инфузию проводят в течение 1 часа у детей и 2 часов у взрослых.

В клинических исследованиях препарат вводили в/в детям в дозах до 75 мг/кг (приблизительно 2250 мг/м2) ежедневно в течение 5 дней, или в дозах до 60 мг/кг (приблизительно 2400 мг/м2) 5 взрослым в течение 5 дней, и далее еще 2
Предположительно передозировка препаратом сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности (включая паралич и кому), миелосупрессией и возможным летальным исходом. При применении в дозах 2200 мг/м2 в дни 1,
Не существует специфического антидота.
Показана симптоматическая терапия в соответствии с надлежащей клинической практикой. Гемодиализ не эффективен.

Неларабин является активным цитотоксическим препаратом. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитотоксическими препаратами.

При применении препарата отмечено развитие тяжелых неврологических реакций, которые включали: изменение сознания, в том числе тяжелую сомноленцию, спутанность сознания и кому, реакции со стороны центральной
нервной системы, в том числе судороги, атаксию и эпилептический статус, периферическую невропатию, включая гипестезию от онемения и парестезии до моторной слабости и паралича. Зарегистрированы также реакции,
ассоциированные с демиелинизацией, и восходящими периферическими невропатиями, сходными по проявлениям с синдромом Гийена-Барре (Guillain-Barré).
Лейкопения, тромбоцитопения, анемия и нейтропения (включая фебрильную нейтропению) ассоциированы с лечением неларабином. Следует регулярно контролировать показатели развернутого клинического анализа крови,
включая количество тромбоцитов.
Пациентам, получающим терапию неларабином, следует проводить в/в гидратацию в соответствии со стандартной медицинской практикой контроля гиперурекимии у пациентов с риском развития синдрома лизиса опухоли. У
Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 лет и старше) для определения возможных различий в ответе на терапию по сравнению с более молодыми пациентами.
Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузии, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке
способности к управлению транспортными средствами и работе с механизмами, требующей быстроты психомоторных реакций.

Раствор для инфузий 5 мг/мл.

Хранить при температуре не выше 25 ºС.
Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Организация, уполномоченная на принятие претензий в России 

Неларабин

По рецепту

Перейти